giovedì 20 dicembre 2012

Esemplificazione grafica della prescrizione secondo principio attivo



L'art. 13 bis del decreto legge n. 179 del 18 ottobre 2012, convertito in legge il 17 dicembre 2012 modifica il precedente comma 11 bis dell'art. 15 del decreto legge detto "Spending Review". Attualmente, quindi la normativa sulla prescrizione per principio attivo così recita: 
«Il medico che curi un paziente, per la prima volta, per una patologia cronica, ovvero per un nuovo episodio di patologia non cronica, per il cui trattamento sono disponibili più  medicinali equivalenti, indica nella ricetta del Servizio sanitario nazionale la denominazione del principio attivo contenuto nel farmaco oppure la denominazione di uno specifico medicinale a base dello stesso principio attivo accompagnato dalla denominazione di quest'ultimo.
L'indicazione dello specifico medicinale è vincolante per il farmacista ove nella ricetta sia inserita, corredata obbligatoriamente da una sintetica motivazione, la clausola di non sostituibilità  di cui all'articolo 11, comma 12, del decreto-legge 24 gennaio 2012, n. 1, convertito, con modificazioni, dalla legge 24 marzo 2012, n. 27. L'indicazione è vincolante per il farmacista anche quando il farmaco indicato abbia un prezzo pari a quello di rimborso, fatta comunque salva la diversa richiesta del cliente.»

Alla luce di questo testo e di quanto in precedenza emerso nel dibattito sull'argomento vediamo di capire ed esplicitare con esempi, rendendoli in maniera “grafica”, ciò che la legge dispone.


1. PAZIENTE CON PATOLOGIA CRONICA O NON CRONICA, GIÀ IN CURA

Innanzitutto le nuove norme si applicano ai pazienti, curati per la prima volta, per una patologia cronica, o per un nuovo episodio di patologia non cronica, per il cui trattamento siano disponibili più medicinali equivalenti. Di conseguenza ai pazienti già in trattamento le nuove norme non si applicano.

Facciamo un esempio, quello di un paziente iperteso (malattia cronica), già in trattamento con Acediur. In tal caso nulla è cambiato, per cui potremmo redigere una ricetta rossa del SSN uguale a quella che redigevamo prima.



Nulla vieta, tuttavia, che anche a questo paziente sia prescritta la terapia indicando il principio attivo come vedremo nei casi successivi.

Se comunque vogliamo che il farmacista  si attenga “alla lettera” alla nostra prescrizione e non consegni al paziente un farmaco “generico” contenente lo stesso principio attivo presente nell'Acediur dovremmo apporre la clausola “non sostituibile” come nel seguente esempio.




2. PAZIENTE CON PATOLOGIA CRONICA PER IL QUALE SI INIZIA LA CURA

In caso di patologia cronica, alla prima prescrizione della terapia, il medico deve invece prescriverla indicando il principio attivo, da solo od accompagnato a un nome commerciale del farmaco. La figura seguente  esemplifica la prima modalità di prescrizione. Trattasi di un ipotetico paziente a cui diagnostichiamo l'ipertensione e prescriviamo la terapia per la prima volta.


Il farmacista che riceverà questa ricetta consegnerà al paziente il farmaco a prezzo più basso contenente quel principio attivo, a meno che l’assistito stesso non opti per altro farmaco con lo stesso principio attivo ma più costoso pagando al farmacista una somma pari alla differenza fra i due prezzi.
La prossima figura rappresenta invece l’esempio concreto del secondo modo possibile di prescrizione (nome commerciale + principio attivo). 



Tale indicazione è vincolante per il farmacista solo se il farmaco indicato ha un prezzo  pari  a  quello  di rimborso, altrimenti egli può sostituirlo, fatta comunque salva la scelta del paziente.
Affinché la prescrizione del prodotto commerciale sia sempre vincolante per il farmacista, il medico prescrittore deve apporre la clausola "non sostituibile" e motivarla sinteticamente, come nell’esempio seguente (M.C . = motivi clinici).




3. PAZIENTE AFFETTO DA UN NUOVO EPISODIO DI PATOLOGIA NON CRONICA

Anche nei casi di patologie non croniche, es. faringo-tonsillite purulenta, il medico prescrittore è tenuto a indicare in ricetta il nome del principio attivo, da solo o accompagnato ad un nome commerciale.  Nel caso della cefixima, ad esempio, potrà agire come nel seguente esempio



o compilare la seguente ricetta, aggiungendo cioè il nome di un farmaco brandizzato quale ad es. il Cefixoral.


Tale indicazione non è vincolante per il farmacista che potrà consegnare ugualmente al paziente il generico a prezzo più basso.
Affinché la scelta del prodotto commerciale sia vincolante per il farmacista, il medico prescrittore dovrà apporre la clausola di non sostituibilità e motivarla sinteticamente (es. L.A.S.A. = Look-Alike/Sound-Alike – vedi dopo).



Come abbiamo visto, per apporre la clausola di non sostituibilità nei casi 2 e 3 è necessaria una motivazione sintetica. Tale motivazione può essere riferita a:

A. motivi clinici, compresi quelli collegati all’anamnesi farmacologica. In tal caso si consiglia di indicare “motivi clinici” o sigla equivalente MC

B. "LASA" acronimo di "Look-Alike/Sound-Alike". Per LASA si intendono quei farmaci che possono essere scambiati con altri per la somiglianza grafica della confezione e/o fonetica del nome. Questa circostanza può indurre facilmente ad errori in terapia farmacologica, e ciò si osserva soprattutto nei soggetti fragili. Per studiare, prevenire, fornire indicazioni agli operatori, etc. il Ministero della Salute ha infatti attivato il progetto “Farmaci LASA e Sicurezza dei pazienti”. Al seguente link possono trovarsi ulteriori informazioni. 
http://www.salute.gov.it/qualita/paginaInternaQualita.jsp?id=2459&menu=sicurezza

È chiaro poi che tutte le motivazioni delle prescrizioni di farmaci "brandizzati" dovranno essere riportate anche nel registro del presidio della guardia e nell'allegato M.
L’allegato M è raffigurato in fig. 12. Può essere scaricato in formato PDF dal sito della SISAC (www.sisac.info) o da qui sotto.
Ricordiamo infine che l’AIFA aggiorna mensilmente gli elenchi dei farmaci equivalenti e dei relativi farmaci originator e li pubblica (liste di trasparenza). Tali liste sono scaricabili al seguente indirizzo:
http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/content/liste-di-trasparenza-e-rimborsabilita


lunedì 17 dicembre 2012

Nota AIFA n. 55


Tale nota regola la prescrizione di una parte degli antibiotici iniettabili (tobramicina, piperacillina + tazobactam, piperacillina, netilmicina, mezlocillina, gentamicina, cefotaxima, cefoperazone, cefodizima, cefepime, ampicillina + sulbactam, amikacina). 
A decorrere dal 27 ottobre 2009 infatti sono stati eliminati dalla nota i seguenti antibiotici: cefamandolo, cefonicid, ceftezolo, cefurossima, cefmetazolo, cefotetan, cefoxitina, ceftazidima, ceftixozima, ceftriaxone, ticarcillina + acido clavulanico.

La prescrizione a carico del SSN dei suddetti antibiotici iniettabili per l’uso comunitario è limitata alle seguenti condizioni:
  • trattamento iniettivo di infezioni gravi delle vie respiratorie, delle vie urinarie, dei tessuti molli, intra-addominali, ostetrico-ginecologiche, ossee e articolari
  • trattamento iniettivo delle infezioni causate da microrganismi resistenti ai più comuni antibiotici, particolarmente nei pazienti immunocompromessi

Background scientifico

Gli obiettivi dell’uso di antibiotici iniettabili a livello domiciliare sono:
  1. ottenere il successo terapeutico in caso di infezioni gravi in ambienti extra-ospedalieri, in particolare anche quando sia in causa un agente eziologico resistente ai più comuni antibiotici o nel paziente immunocompromesso;
  2. limitare l’induzione di meccanismi di resistenza nei patogeni presenti in comunità.
La scelta terapeutica è quasi sempre su base empirica, basata su una diagnosi eziologica presuntiva, su linee guida locali, nazionali o internazionali, ma, ove possibile, va ricercata la diagnosi microbiologica che consenta una terapia mirata.
Possiamo suddividere i farmaci presenti nella nota in :
  • Cefalosporine di III (cefoperazone) e di IV generazione (cefepime).
  • Aminopenicilline protette (ampicillina+sulbactam).
  • Ureidopenicilline (mezlocillina e piperacillina).
  • Ureidopenicilline protette (piperacillina–tazobactam).
  • Aminoglicosidi (amikacina, gentamicina, netilmicina, tobramicina).
La maggior parte di queste molecole, identificate da un asterisco, sono efficaci nei confronti di Pseudomonas aeruginosa. In particolare le ureidopenicilline associate ad inibitori delle betalattamasi presentano un ampio spettro di efficacia e sono inoltre caratterizzate da una modesta tendenza all’induzione di resistenze. Le cefalosporine di III e IV generazione, così come le ureidopenicilline, associate o meno ad inibitori delle betalattamasi e gli aminoglicosidi mantengono di norma una buona attività anti-Pseudomonas.
Un razionale utilizzo degli antibiotici permette di preservare l’ambiente territoriale extraospedaliero dalla diffusione delle resistenze batteriche, mantenendolo separato da quello ospedaliero ed evitando il ricorso all’ospedalizzazione per trattare infezioni risolvibili efficacemente al domicilio del paziente.

N.B. Tali farmaci non dovrebbero rappresentare, di norma, la prima scelta terapeutica, ma vanno riservati a casi selezionati, anche allo scopo di prevenire l’insorgere di ceppi resistenti sul territorio.

Nota AIFA n. 55 integrale

mercoledì 12 dicembre 2012

Nota AIFA n. 89


La nota 89 regolamenta la prescrizione degli antiistaminici (prometazina, oxatomide, mizolastina, loratadina, levocetirizina, ketotifene, fexofenadina, ebastina, desloratadina, cetirizina, acrivastina).
La loro prescrizione a carico del SSN è limitata alle seguenti condizioni:
  • pazienti affetti da patologie su base allergica di grado medio e grave (rinocongiuntivite allergica stagionale, orticaria persistente non vasculitica) per trattamenti prolungati (superiori ai 60 giorni)


Background

Le malattie allergiche costituiscono un serio problema sanitario sia per il costante e continuo incremento epidemiologico in Italia (i dati ISTAT si attestano attualmente sul 20% dellintera popolazione), sia per i risvolti farmaco‐economici: i costi per il trattamento e le assenze lavorative e scolastiche. Le forme perenni alterano significativamente la qualità di vita, addirittura tanto quanto l’asma lieve o moderata. 
La rinite e la rinocongiuntivite allergica rappresentano il più importante fattore di rischio per lo sviluppo di asma bronchiale e spesso le due patologie sono associate.
Gli antistaminici sono farmaci che esplicano il loro ruolo con differenti meccanismi tra i quali il principale è il blocco del recettore H1 per l’istamina; inoltre sono in grado di bloccare il rilascio di mediatori da basofili e mastociti e possono avere anche un effetto antinfiammatorio.
Gli antistaminici di seconda generazione si sono dimostrati più efficaci e accompagnati da minori effetti collaterali di sedazione rispetto a quelli di prima generazione, nonché da migliore compliance (monosomministrazione).
Nell’orticaria acuta e cronica sono efficaci sintomatici in quanto in grado di ridurre il numero, la dimensione e la durata delle lesioni cutanee.
Nell’orticaria cronica si ottengono risultati migliori nella somministrazione continua rispetto a quella intermittente al bisogno. 
Nei casi di orticaria vasculitica la risposta agli antistaminici non è ottimale. Nelladermatite atopica gli antistaminici non hanno effetto sul decorso della malattia.

N.B. Le attuali evidenze non supportano l’uso di antistaminici nella terapia dell’asma.
Gli antistaminici non sono indicati nel raffreddore comune né in monoterapia né associati a decongestionanti nasali.

Nota AIFA n. 89 integrale

sabato 1 dicembre 2012

Nota AIFA n. 83


La nota 83 regola la prescrizione dei carbomer, una famiglia di omopolimeri reticolati ad alto peso molecolare dell’acido acrilico, fra cui il più noto è il carbopol.

La prescrizione a carico del SSN di tale principio attivo è limitata alle seguenti condizioni:
  • trattamento sintomatico dei pazienti affetti da malattia di Sjögren o fenomeno di Sjögren (sindrome sicca su base autoimmune), poiché non è disponile una terapia di tipo causale della malattia
Il carbopol è infatti un polimero che ha dimostrato una certa efficacia nel trattamento sintomatico della xeroftalmia di pazienti affetti da malattia di Sjögren, riuscendo a corregere la secchezza oculare



Nota AIFA n. 83 integrale

martedì 20 novembre 2012

Nota AIFA n. 2


La nota 2 regolamenta la prescrizione dei farmaci a base di sali biliari (acido ursodesossicolico, acido tauroursodesossicolico, acido chenoursodesossicolico).

La prescrizione di tali farmaci a carico del SSN è limitata ai pazienti affetti da:
  • cirrosi biliare primitiva;
  • colangite sclerosante primitiva;
  • colestasi associata alla fibrosi cistica o intraepatica familiare;
  • calcolosi colesterinica.
Ciò è stato reso necessario in quanto i farmaci a base di acidi biliari riportano “indicazioni minori” quali le “dispepsie biliari”. Tali indicazioni, per il carattere indefinito del disturbo, per la sua limitata rilevanza clinica se isolatamente considerato, oltre che per l’assenza di studi adeguati a supporto di tali indicazioni, non possono essere poste a carico del Servizio Sanitario Nazionale (SSN). Pertanto, sono rimborsate solo le prescrizioni riferite alle situazioni cliniche indicate nella nota in esame.
Le prime tre indicazioni si riferiscono a epatopatie croniche nelle quali modificazioni quali-quantitative della funzione biligenetica hanno un ruolo patogenetico molto importante, determinando alterazioni anatomiche e funzionali del fegato (epatopatie colestatiche).
La calcolosi colesterinica potenzialmente trattabile con acidi biliari è caratterizzata da calcoli singoli o multipli (diametro uguale o inferiore a 1 cm), radiotrasparenti, con colecisti funzionante, in pazienti non obesi con sintomatologia modesta (coliche non molto frequenti o severe). Altra indicazione e la presenza in colecisti di frammenti di calcoli post-litotripsia.

La prescrizione di acidi biliari non è rimborsata dal SSN per il trattamento della semplice dispepsia
Il trattamento con acidi biliari non è rimborsato nei pazienti con epatite cronica virale e in quelli con coliche ravvicinate o gravi per i quali è indicata la colecistectomia.

Nota AIFA n. 2 integrale

giovedì 15 novembre 2012

Nota AIFA n. 48


La nota 48 riguarda la prescrizione degli antagonisti dei recettori H2 (cimetidina, ranitidina, roxatidina, famotidina, nizatidina) e degli inibitori di pompa protonica (esomeprazolo, lansoprazolo, omeprazolo, pantoprazolo e rabeprazolo).

La prescrizione di tali farmaci a carico del SSN è limitata ai seguenti periodi di trattamento e alle seguenti condizioni:
  • durata di trattamento 4 settimane (occasionalmente 6 settimane)
    • ulcera duodenale o gastrica positive per Helicobacter pylori (H. pylori)
    • per la prima o le prime due settimane in associazione con farmaci eradicanti l’infezione
    • ulcera duodenale o gastrica H. pylori-negativa (primo episodio)
    • malattia da reflusso gastroesofageo con o senza esofagite (primo episodio)
  • durata di trattamento prolungata, da rivalutare dopo un anno
    • sindrome di Zollinger-Ellison
    • ulcera duodenale o gastrica H. pylori-negativa recidivante
    • malattia da reflusso gastroesofageo con o senza esofagite (recidivante)

Background scientifico

Lulcera duodenale e associata a infezione da H. pylori nel 90-95% dei casi e lulcera gastrica nel 75-85%.
È stato dimostrato da numerosi trial randomizzati e da metanalisi che leradicazione dell’infezione previene le recidive dellulcera, riducendole al 5-10% o meno. L’eradicazione è efficace nei linfomi gastrici H. pylori positivi a basso grado di malignità. Il trattamento eradicante è fortemente raccomandato nell’ulcera duodenale e nell’ulcera gastrica, e lo è con particolare enfasi nei soggetti che hanno sofferto un’emorragia da ulcera, per la prevenzione di risanguinamenti.
La malattia da reflusso gastroesofageo (MRGE), con o senza esofagite, ha tendenza alle recidive, che possono accentuare il danno esofageo ed esitare in metaplasia dell’epitelio a rischio di evoluzione neoplastica (esofago di Barrett). Nei soggetti oltre 45 anni, se la sintomatologia da reflusso è grave, o continua, o recidivante, è fortemente raccomandata l’endoscopia. Per il trattamento della malattia da reflusso, particolarmente se associata ad esofagite, i farmaci più efficaci sono gli inibitori di pompa protonica, che nella maggior parte dei casi sono sufficienti per somministrazione discontinua e/o a dosi ridotte.
Non ci sono prove convincenti di efficacia del trattamento eradicante nella dispepsia non ulcerosa. Dopo gli iniziali risultati contrastanti, infatti, almeno quattro trial pubblicati negli ultimi due anni hanno dato risultati concordanti che dimostrano l’inefficacia della terapia eradicante.





venerdì 9 novembre 2012

Nota AIFA n. 1


La nota 1 riguarda la prescrizione del misoprostolo  e degli inibitori di pompa protonica (pantoprazolo, omeprazolo, lansoprazolo ed esomeprazolo).
Per tali farmaci la prescrizione a carico del SSN è limitata
  • alla prevenzione delle complicanze gravi del tratto gastrointestinale superiore
-   in trattamento cronico con farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS)
-   in terapia antiaggregante con ASA a basse dosi
  • purché sussista una delle seguenti condizioni di rischio
-    storia di pregresse emorragie digestive o di ulcera peptica non guarita con terapia eradicante
-    concomitante terapia con anticoagulanti o cortisonici
-    età avanzata.
* La prescrizione dell’associazione misoprostolo + diclofenac è rimborsata alle condizioni previste dalla Nota 66.
Background scientifico
Il trattamento cronico con i FANS determina un aumentato rischio di ulcera peptica e delle sue complicanze gravi (emorragia, perforazione, ostruzione). Il rischio di ospedalizzazione per una complicanza grave e stimato fra l’1 e il 2% per anno, ed aumenta fino a 4-5 volte nelle categorie a rischio specificate più avanti nel testo e nella nota AIFA n. 1.
Sulla base di studi clinici randomizzati e osservazionali anche l’uso di anticoagulanti e l’età avanzata (65-75 anni) sono risultate essere condizioni predisponenti al rischio di complicanze gravi del tratto gastrointestinale superiore. Pertanto tali condizioni devono essere considerate fattori suggestivi di popolazioni a maggior rischio ma non raccomandazioni tassative per trattare, ad esempio, tutti gli anziani o tutti coloro che assumono anticoagulanti.
Data la rilevanza clinica della tossicità gastroduodenale indotta dai FANS, numerosi sono stati gli studi che hanno valutato l’efficacia di una “gastroprotezione” utilizzando accanto agli inibitori di pompa anche gli analoghi delle prostaglandine (misoprostolo) e gli anti secretivi (H2 antagonisti).
I pazienti in trattamento combinato, ASA e clopidogrel, per i quali è sconsigliata la somministrazione di un inibitore della pompa protonica, possono effettuare la prevenzione delle complicanze gravi del tratto intestinale superiore con l’assunzione di misoprostolo.
Il misoprostolo risulta ancor oggi l’unico farmaco per il quale esistono dati convincenti che ne dimostrano l’efficacia nel ridurre l’incidenza delle complicanze gravi (emorragie, perforazioni e ostruzione pilorica) della gastropatia da FANS. Il misoprostolo somministrato alla dose di 800 mg ha però una tollerabilità scarsa (dispepsia, dolore addominale, diarrea).
Numerosi studi hanno dimostrato che, nei soggetti trattati con FANS, dosi standard di inibitori della pompa protonica riducono significativamente l’incidenza di ulcere gastriche e duodenali diagnosticate all’endoscopia rispetto al placebo.

Nota AIFA n. 1 integrale

lunedì 15 ottobre 2012

La prescrizione di farmaci del medico sostituto

Sanzionato il medico sostituto per la ricetta senza il doppio timbro 



Contestata la mancata identificazione del prescrittore sulla ricetta i Carabinieri dei NAS di Udine hanno contestato al  sostituto di un medico di medicina generale la sua mancata identificazione nella ricetta regionale di prescrizione dei farmaci per l'assenza nella stessa del timbro personale del prescrittore apposto a fianco del timbro del medico titolare sostituito. Il medico sostituto prescrittore aveva infatti solo apposto la propria firma per esteso sotto il timbro del medico titolare assente. 
Il medico titolare aveva inoltre omesso di comunicare all'Azienda SocioSanitaria (ASS) il periodo di sostituzione e il nominativo del medico sostituto, come invece è obbligo convenzionale ai sensi dell'art.37, comma 1, dell'ACN 23 marzo 2005. 
La norma che è stata ritenuta violata dal medico sostituto è l'art.89, comma 5, del D.Lgs. 219/2006 in materia di “pubblicità dei farmaci” che afferma : “La ricetta deve contenere stampata o apposta con timbro la chiara indicazione del medico prescrivente e della struttura da cui lo stesso dipende e non ha validità ove sia priva degli elementi (codice fiscale dell'assistito) di cui al comma 4 del medesimo articolo o della data, firma del medico e dati relativi all'esenzione ticket.” 
Ai sensi dell'art.12 del codice civile, capo II dell'applicazione della legge che afferma: “nell'applicazione della legge non si può attribuire ad essa altro significato che quello fatto palese dal significato proprio delle parole secondo la connessione di esse..”, va rilevato che la norma citata testualmente non prevede affatto l'apposizione del doppio timbro e che il medico sostituto in quanto libero-professionista può non avere un timbro da cui si rilevi da quale struttura dipenda, a differenza del medico titolare convenzionato con l'ASS di cui il medico sostituto è mandatario e, con tale qualifica assunta attraverso mandato (art.1703 CC), utilizza i mezzi necessari per l'esecuzione del mandato (art.1719 CC) tra cui nel caso specifico proprio il ricettario e il timbro del titolare. 
La Corte dei Conti Liguria con sentenza n. 73\2002 ha affermato che la ricetta di prescrizione di farmaci priva di elementi essenziali è un atto nullo che non può essere accettato dal farmacista e spedito all'ASS per  la rimborsabilità, altrimenti configura responsabilità contabile del farmacista. 
La violazione al comma 5 dell'art.89 citato, contestata al medico, è stata ritenuta sanzionabile ai sensi dell'art.148, comma 9, del D.Lgs 219/2006 che afferma : “il medico che prescrive farmaci sulla ricetta regionale senza attenersi alle modalità di cui al comma 4 dell'art.89 del medesimo decreto è soggetto alla sanzione amministrativa da 300 a 1800 euro”. 
Va rilevato che l'entità della sanzione potrebbe apparire non proporzionata alla violazione amministrativa contestata, del tutto formale, e che non ha comportato alcun danno erariale in quanto trattasi di prescrizione appropriata nei contenuti. 
In realtà, il decreto citato riporta all'art.148 che la predetta sanzione viene irrogata limitatamente ai casi di violazione del comma 4, ma non anche del comma 5, dell'art.89 del D.Lgs 219\2006. 
Il comma 4 afferma testualmente :”Il medico è tenuto ad indicare sulla ricetta il codice fiscale del paziente”. 
Nel caso specifico la violazione del comma 4 non sussisterebbe in quanto le ricette esaminate hanno riportato tutte il codice fiscale dell'assistito e ciò infatti non è stato contestato per cui la relativa sanzione specifica di particolare gravosità non risulterebbe applicabile. Il codice fiscale è necessario per identificare il fruitore della prestazione come assistito del SSN, requisito per avere il diritto alla prescrizione farmaceutica con onere a carico del SSN ai sensi dell'art.28, comma 2, della legge n. 833/1978. Questo diritto dell'assistito del SSN è definito già perfetto, indipendentemente dalla condotta del prescrittore (Cass. Pen. Sez. Unite, sentenza n. 6752 del 07.06.1988). 
Nel caso in oggetto potrebbe essere applicabile invece la sanzione per violazione convenzionale di cui all'art.30 dell'ACN 23.3.2005 per il medico titolare che non ha comunicato all'ASS la sostituzione protrattasi per oltre tre giorni. 
Ma si tratta comunque di una sanzione lieve che può limitarsi ad un richiamo verbale da parte dell'ASS (comma 4, art.30). 
Il medico sostituto non è sanzionabile ai sensi del citato art.30 in quanto non ha un rapporto di convenzione col SSN, ma solo di un rapporto contrattuale privato col medico titolare che ha sostituito, a meno che non si tratti di sostituzioni tra medici entrambi titolari di convenzione, come ad esempio i medici in associazione. 
Infatti, va rilevato che la responsabilità di comunicare la sostituzione all'ASS è personale del medico titolare ai sensi dell'art.37, comma 1, dell'ACN 2005 e che l'assolvimento di questo obbligo di per sé rende identificabile da parte dell'Azienda Sanitaria il medico prescrittore, in qualità di sostituto di quel determinato medico per quel determinato periodo. 
L'Azienda Sanitaria infine, ai sensi dell'art.18 della legge 241/1990, ha il dovere di rilevare d'ufficio, dati di cui è già in possesso attraverso, nel caso specifico, una verifica crociata tra la comunicazione di sostituzione ricevuta dal medico titolare e le ricette redatte in quel determinato periodo dal medico sostituto. 
Va infine rilevato, che l'interpretazione restrittiva della norma dovrebbe essere applicata verso tutti, secondo il prioritario e inderogabile principio costituzionale di equità (art.3); a titolo d'esempio tutte le prescrizioni su ricettario regionale provenienti da Ospedali e Cliniche Universitarie, come noto, riportano solo il timbro del reparto da cui escono, con la firma spesso illeggibile di un medico prescrittore senza aver apposto il timbro personale.

venerdì 12 ottobre 2012

Note AIFA

Un farmaco che: 

  • è autorizzato per diverse indicazioni cliniche, di cui solo alcune per patologie rilevanti, oppure
  • è finalizzato a prevenire un rischio che è significativo solo per uno o più gruppi di popolazione, oppure
  • si presta non solo ad usi di documentata efficacia, ma anche ad usi impropri

può essere sottoposto a limitazioni nella prescrivibilità a carico del SSN.
L'istituzione demandata a porre queste limitazioni è l'Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA).
Queste limitazioni sono le cosiddette note AIFA.
Tali note furono introdotte nel 1993 dalla Commissione Unica del Farmaco (CUF) e sono state via via adeguate ai tempi. Inizialmente furono pensate come strumento di governo della spesa farmaceutica, limitando la prescrizione di alcune categorie di farmaci. Man mano hanno visto cambiare la filosofia ispiratrice di base e hanno sempre più teso a criteri di appropriatezza prescrittiva.

Con esse, in alcuni casi, si è infatti cercato di orientare le scelte terapeutiche a favore di molecole più efficaci e sperimentate. Le note AIFA sono quindi il risultato dell'equilibrio di due pilastri fondamentali ispiratori della prescrizione dei farmaci: l'efficacia terapeutica e l'economicità.

Cercheremo in questa sezione di riassumere e schematizzare le varie note in modo da renderle di immediata comprensione.

Possiamo innanzitutto classificare "dal punto di vista clinico" le note nel seguente modo:


Classificazione delle Note AIFA per ambiti medici


Ambito medico
Note AIFA
Cardiovascolare
13
Gastroenterologia
1, 2, 48
Immunologia
83, 89*
Infettivologia
28, 55, 84
Neurologia
4, 75, 87
Oncologia
11, 28, 42, 66, 90
Ortopedia/reumatologia
41, 42, 66, 79
Pneumologia
31, 82
Sono escluse le note a prescrizione specialistica, e/o Piano Terapeutico o di continuità Ospedale/Territorio

giovedì 11 ottobre 2012

Farmaco branded e farmaco equivalente: alcune definizioni

Un principio attivo, allorché è scoperta la sua efficacia terapeutica, viene solitamente brevettato. La richiesta dl diritto esclusivo di sfruttamento avviene in genere tra la fase 0 e la fase 1 della ricerca. Da quel giorno decorrono 20 anni durante i quali solo il titolare del brevetto o un suo licenziatario (co-marketing) può produrre il farmaco e immetterlo in commercio. Tali farmaci sono detti branded, ossia marchiati.
Per poter essere immesso nel mercato la ditta produttrice deve fornire all'ente di controllo una documentazione attestante l’efficacia terapeutica, la non tossicità della nuova molecola, etc. etc.
Allo scadere dei 20 anni di brevetto chiunque, sempre rispettando degli standard qualitativi e seguendo un particolare iter, può produrre quel principio attivo e immetterlo in commercio. Farmaci di tal tipo sono denominati generici o equivalenti.

Chi voglia produrre e commercializzare farmaci equivalenti non deve presentare una documentazione attestante l’efficacia del farmaco in questione, ma deve dimostrare che il farmaco prodotto presenta gli stessi requisiti generali e la stessa biodisponibilità del farmaco branded.
Quindi i farmaci generici o equivalenti sono specialità medicinali che contengono lo stesso principio attivo, sono somministrabili attraverso la stessa via, e presentano la stessa forma farmaceutica e lo stesso dosaggio unitario del primitivo farmaco brevettato da cui derivano (farmaco originator) e uguale biodisponibilità.
Alcuni di essi sono commercializzati con il nome della molecola (i cosiddetti “equivalenti unbrand”) altri con un nome di fantasia (“equivalenti branded”).
Spesso i farmaci equivalenti con nomi di fantasia vengono prescritti nella convinzione che si tratti di farmaci originator, quando, invece, sono in realtà generici ed hanno quindi subito un processo regolatorio differente da quello degli originator. 
I medicinali equivalenti non hanno necessariamente la medesima composizione in eccipienti, non sono necessariamente formulati con l’identica tecnologia farmaceutica, ma solo con una tecnologia equivalente e sono prodotti da impianti differenti e commercializzati da ditte differenti, sebbene possano essere a volte collegate all'azienda proprietaria del brand.

F.U. - Tabella n. 7 (Tabella II)


Tabella n. 7
Elenco delle sostanze, loro sali e preparazioni
ad azione stupefacente o psicotropa



Tabella II - Sezione A

Sono ricomprese tutte le sostanze che hanno attività farmacologica
e pertanto sono usate in terapia come medicinali.




I medicinali contrassegnati con [**] costituiscono l'allegato III-bis del testo unico. Il farmacista allestisce e dispensa preparazioni magistrali a base dei farmaci compresi nella presente tabella, da soli o in associazione con farmaci non stupefacenti, dietro presentazione di ricetta autocopiante, ad esclusione di quelle che, per la loro composizione quali-quantitativa, rientrano nella Tabella II, sezione D o E.  



DENOMINAZIONE COMUNE

DENOMINAZIONE CHIMICA
ALTRA DENOMINAZIONE
Acetildiidrocodeina
estere acetico del 6-idrossi-3-metossi-N-metil-4,5-epossimorfinano

Alfentanil
N-[1-[2-(4-etil-4,5-diidro-5-ossi-1H-tetrazol-1-il)etil]-4-(metossimetil)-4-piperidinil]-N-fenil-propanamide

Amobarbital
acido 5-etil-5-(3-metilbutil)barbiturico
acido 5-etil-5-isopentilbarbiturico
Buprenorfina [**]
21-ciclopropil-7-alfa-[(S)-1-idrossi-1,2,2-trimetil-propil]-6,14-endo-etan-6,7,8,14-tetraidrooripavina

Ciclobarbital
acido 5-(1-cicloesen-1-il)-5-etilbarbitu-rico
tetraidrofenobarbitale; tetraidrogardenale
Codeina [**]
3-O-metilmorfina

Destromoramide
(+)-4-[2-metil-4-osso-3,3-difenil-4-(1-pirrolidinil)butil]-morfolino

Difenossilato
estere etilico dellacido 1-(3-ciano-3,3-difenilpropil)-4-fenilpiperidin-4-carbossilico

Difenossina
acido 1-(3-ciano-3,3-difenilpropil)-4-fenilisonipecotico

Diidrocodeina [**]
3-metossi-4,5-epossi-6-idrossi-N-metilmorfinano

Dipipanone
4,4-difenil-6-piperidin-3-eptanone
fenilpiperone
Eptabarbital
acido 5-(1-cicloepten-1-il)-5etil-barbiturico

Etilmorfina
3-O-etilmorfina

Fentanil [**]
1-feniletil-4-N-propionilanilino-piperidina

Flunitrazepam
5-(orto-fluorofenil)-1,3-diidro-1-metil-7-nitro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one

Folcodina
morfoniletilmorfina
omocodeina
Glutetimide
2-etil-2-fenilglutarimide

Idrocodone [**]
3-metossi-4,5-epossi-6-ossi-N-metil-morfinano
diidrocodeinone
Idromorfone [**]
3-idrossi-N-metil-6-ossi-4,5-epossi-morfinano
diidromorfinone
Ketamina
(±)-2-(2-clorofenil)-2-(metilamino) cicloesanone

Levorfanolo
(-)-3-idrossi-N-metilmorfinano

Mecloqualone
3-(orto-clorofenil)-2-metil-4(3H)-chinazolinone

Metadone [**]
6-dimetilamino-4,4-difenil-3-eptanone

Metaqualone
3-(2-metilfenil)-2-metil-4(3H)-chinazolinone

Metilfenidato
estere metilico dellacido 2-fenil-2-(2-piperidil)-acetico
fenilidato
Morfina [**]
7,8-deidro-4,5-epossi-3,6-diidrossi-N-metilmorfinano

Nicocodina
6-nicotinilcodeina

Nicodicodina
6-nicotinildiidrocodeina
NDHC
Norcodeina
N-demetilcodeina

Ossicodone [**]
14-idrossidiidrocodeinone

Ossimorfone [**]
14-idrossidiidromorfinone

Pentobarbital
acido 5-etil-5-(1-metilbutil)barbiturico

Petidina
estere etilico dellacido 1-metil-4-fenilpiperidin-4-carbossilico
meperidina
Propiram
N-(1-metil-2-piperidinoetil)-N-2-piridilpropionamide

Remifentanil
estere metilico dellacido 1-(2-metossi carboniletil)-4-(fenilpropionilamino)-piperidin-4-carbossilico

Secobarbital
acido 5-allil-5-(1-metilbutil)barbiturico

Sufentanil
N-[4-(metossimetil)-1-[2-(2-tienil)etil]-4-piperidil] propioanilide

Tebaina
6,7,8,14-tetradeidro-4,5alfa-epossi-3,6-dimetossi-17-metilmorfinano
paramorfina
Tiofentanil
N-1-[2-(2-tienil)etil]-4-piperidil]- propioanilide

Zipeprolo
alfa-(alfa-metossibenzil)-4-(beta-metossifeniletil)-1-piperazina etanolo


Qualsiasi forma stereoisomera delle sostanze iscritte nella presente tabella, in tutti i casi in cui possono esistere, salvo che ne sia fatta espressa eccezione. Gli esteri e gli eteri delle sostanze iscritte nella presente tabella, a meno che essi non figurino in altre tabelle, in tutti i casi in cui questi possono esistere. I sali delle sostanze iscritte nella presente tabella, compresi i sali dei suddetti isomeri, esteri ed eteri in tutti i casi in cui questi possono esistere.  




Tabella II Sezione B

Il farmacista allestisce e dispensa preparazioni magistrali a base dei farmaci compresi nella presente tabella, da soli o in associazione con altri farmaci non stupefacenti, dietro presentazione di ricetta da rinnovarsi volta per volta.

DENOMINAZIONE COMUNE


DENOMINAZIONE CHIMICA
ALTRA DENOMINAZIONE
Acido 5-etil-5-crotilbarbiturico


Acido gamma-idrossibutirrico (GHB)
acido 4-idrossibutirrico

Alazepam
7-cloro-l,3-diidro-5-fenil-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-2H-1,4-benzodiazepin-2-one

Allobarbital
acido 5,5-diallilbarbiturico

Alossazolam
10-bromo-11b-(orto-fiuorofenil)-2,3,7,11b-tetraidroossazolo[3,2d][1,4]benzodiazepin-6(5H)-one

Alprazolam
8-cloro-1-metil-6-fenil-4H-s-triazolo-[4,3a][1,4]benzodiazepina

Amfepramone
2-(dietilamino)propiofenone
dietilpropione
Amineptina
7[(10,11-diidro-5H-dibenzo[a,d]cicloepten-5-i1)amino]acido eptanoico

Aprobarbital
acido 5-allil-5-isopropilbarbiturico

Barbexaclone
fenobarbital propilesedrina

Barbital
acido 5,5-dietilbarbiturico dietilmalonilurea

Benzfetamina
N-benzil-N,alfa-dimetilfeniletilamina
N-benzil-N-metilamfetamina
Brallobarbitale
acido 5-allil-5-(2-bromoallil)barbiturico

Bromazepam
7-bromo-l,3-diidro-5-(2-piridil)-2H-1,4-benzodiazepin-2-one

Brotizolam
2-bromo-4-(orto-clorofenil)-9-metil-6H-tieno[3,2-f]-s-triazolo[4,3-a] [1,4] diazepina

Butalbital
acido 5-allil-5-isobutilbarbiturico

Butallilonale
acido 5-(2-bromoallil)-5-sec-butilbarbi-turico
sonbutal
Butobarbitale
acido 5-butil-5-etilbarbiturico

Butorfanolo
(-)-N-ciclobutilmetil-3,14-diidrossi-morfinano

Camazepam
7-cloro-1,3-diidro-3-(N,N-dimetilcarba-moil)-1-metil-5-fenil-2H-1,4-benzo-diazepin-2-one

Clobazam
7-cloro-1-metil-5-fenil-1H-1,5-benzo-diazepin-2,4(3H,5H)dione

Clonazepam
5-(orto-clorofenil)-1,3-diidro-7-nitro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one

Clorazepato
acido 7-cloro-2,3-diidro-2-ossi-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-3-carbossilico

Clordiazepossido
7-cloro-2-metilamino-5-fenil-3H-1,4-benzo-diazepina 4-ossido
metaminodiazepossido; clopossido
Clossazolam
10-cloro-11b-(orto-clorofenil)-2,3,7,11b-tetraidro-ossazolo-[3,2-d][1,4]benzodiaze-pin-6(5H)-one

Clotiazepam
5-(orto-clorofenil)-7-etil-l,3-diidro-1metil-2H-tieno[2,3-e]-1,4-diazepin-2-one

Delorazepam
7-cloro-5-(orto-clorofenil)-1,3-diidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one
clordemetildiazepam
Delta-9-tetraidrocannabinolo
(6aR,10aR)-6a,7,8,10a-tetraidro-6,6,9-tri-metil-3-pentil-6H-dibenzo[b,d]-piran-1-olo

Destropropossifene
alfa(+)-4-dimetilamino-l,2-difenil-3metil-2-butanolpropinato

Diazepam
7-cloro-1,3-diidro-1-metil-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-one

Estazolam
8-cloro-6-fenil-4H-s-triazolo[4,3a][1,4]-benzodiazepina

Etil loflazepato
estere etilico dellacido 7-cloro-5-(2-fluorofenil)-2,3-diidro-2-ossi-1H-1,4-benzodiazepin-3-carbossilico

Etinamato
1-etinilcicloesanolcarbamato carbamato di 1-etil cicloesile

Etizolam
4-(2-clorofenil)-2-etil-9-metil-6H-tieno-[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepina

Fencamfamina
N-etil-3-fenil-2-norbomanamina
2-etilamino-3-fenil-norcanfano
Fendimetrazina
(+)-(2S,3S)-3,4-dimetil-2-fenilmorfolina

Fenobarbital
acido 5-etil-5-fenilbarbiturico

Fenproporex
(±)-3-[(alfa-metilfeniletil)amino]proprio-nitrile

Fentermina
alfa,alfa-dimetilfeniletilamina

Fludiazepam
7-cloro-5-(orto-fluorofenil)-1,3-diidro-1metil-2H-1,4-benzodiazepin-2-one

Flurazepam
7-cloro-1-[2-(dietilamino)etil]-5-(ortofluorofenil)-1,3-diidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one

Ketazolam
11-cloro-8,12b-diidro-2,8-dimetil-12b-fenil-4H-[1,3]ossazino[3,2-d][1,4]benzodiazepin-4,7(6H)-dione

Lefetamina
(-)-N,N-dimetil-1,2-difeniletilamina
SPA
Loprazolam
6-(orto-clorofenii)-2,4-diidro-2-[(4-metil1-piperazinil)metilene]-8-nitro-1H-imidazo-
[1,2-a][1,4]benzodiazepin-1-one

Lorazepam
7-cloro-5-(orto-clorofenil)-I,3-diidro-3-idrossi-2H-1,4-benzodiazepin-2-one

Lormetazepam
7-cloro-5-(orto-clorofenil)-1,3-diidro-3-idrossi-1-metil-2H-1,4-benzodiazepin-2one
N-metillorazepam
Mazindolo
5-(para-clorofenil)-2,5-diidro-3H-imidazo-
[2, 1-a]isoindol-5-olo

Medazepam
7-cloro-2,3-diidro-1-metil-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepina

Mefenorex
N-(3-cloropropil)-alfa-metilfeniletilamina

Meprobamato
2-metil-2-propil-1,3-propandiolbicarbamato
estere dicarbamico del 2-metil-2-propil-1,3-propandiolo
Metarbitale
acido 5,5-dietil-1-metilbarbiturico

Metilfenobarbitale
acido 5-etil-1-metil-5-fenilbarbiturico

Metiprilone
3,3-dietil-5-metil-piperidin-2,4-dione

Midazolam
8-cloro-6-(orto-fluorofenil)-1-metil-4H-imidazol[1,5-a] [1,4]benzodiazepina

Nabilone
3-(1,1-dimetileptil)-6,6a,7,8,10,10a-esaidro-1-idrossi -6, 6-dimetil -9H –dibenzo[b,d]-
piran-9-one

Nimetazepam
1,3-diidro-1-metil-7-nitro-5-fenil-2H-1,4-benzodiazepin-2-one

Nitrazepam
1,3-diidro-7-nitro-5-fenil-2H-1,4-benzo-diazepin-2-one

Nordazepam
7-cloro-1,3-diidro-5-fenil-2H-1,4-benzo-diazepin-2-one
desmetildiazepam; mordiazepam
Ossazepam
7-cloro-1,3-diidro-3-idrossi-5-fenil-2H-1,4-benzodiazepin-2-one

Ossazolam
10-cloro-2,3,7,11b-tetraidro-2-metil-11b-fenilossazolo[3,2-d][1,4]benzodiazepin-2-one

Pentazocina
(2R,6R,11R)-1,2,3,4,5,6-esaidro-6,11-dimetil-3-(3-metil-2-butenil)-2,6-metano-3-benzazocin-8-olo

Pinazepam
7-cloro-l,3-diidro-5-fenil-1-(2-propinil)-2H-1,4-benzodiazepin-2-one

Pipradrolo
1,1-difenil-1-(2-piperidil)-metanolo

Pirovalerone
1-(4-metilfenil)-2-(1-pirrolidinil)-1-pentanone

Prazepam
7-cloro-1-(ciclopropilmetil)-1,3-diidro-5-fenil-2H-1,4-benzodiazepin-2-one

Propilesedrina
1-cicloesil-2-metilaminopropano

Quazepam
7-cloro-5-(2-fluorofenil)-1,3-diidro-1(2,2,2-trifluoroetil)-2H-1,4-benzodiazepin-2-tione

Secbutabarbital
acido 5-sec-butil-5-etilbarbiturico

Temazepam
7-cloro-1,3-diidro-3-idrossi-1-metil-5-fenil-2H-1,4-benzodiazepin-2-one
N-metilossazepam; 3-idrossi diazepam
Tetrabamato (associazione molecolare di fenobarbital, febarbamato e
diferbarbamato)


Tetrazepam
7-cloro-5-(1-cicloesen-1-il)-1,3-diidro-1-metil-2H-1,4-benzodiazepin-2-one

Trans-delta-9-tetraidrocannabinolo

dronabinol
Triazolam
8-cloro-6-(orto-clorofenil)-1-metil-4H-striazolo[4,3-a] [1,4]benzodiazepina

Vinilbital
acido 5-(1-metilbutil)-5-vinilbarbiturico

Zaleplon
N-[3-(3-cianopirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)fenil]-N-etilacetamide

Zolpidem
N,N-6-trimetil-2-(4-metilfenil)-imidazo-[1,2-a]piridin-3-acetamide

Zopiclone
estere 6-(5-cloro-2-piridinil)-6,7-diidro-7-ossi-5H-pirrolo-[3,4-b]-pirazin-5-ilico dellacido 4-metil-1-piperazincarbossilico.


I sali delle sostanze iscritte nella presente tabella, in tutti i casi in cui questi possono esistere.



Tabella II Sezione C

Barbexaclone
Destropropossifene
Fenobarbital
Pentazocina


Tabella II Sezione D

Composizioni per somministrazioni ad uso diverso da quello parenterale, contenenti acetildiidrocodeina, codeina, diidrocodeina, etilmorfina, folcodina, nicocodina, nicodicodina, norcodeina e loro sali in quantità espressa in base anidra, superiore a 10 mg fino a 100 mg, per unità di somministrazione o in quantità percentuale, espressa in base anidra, compresa tra l’1 per cento ed il 2,5 per cento p/V (peso/Volume) della soluzione multidose. Composizioni per somministrazione rettale contenenti acetildiidrocodeina, codeina, diidrocodeina, etilmorfina, folcodina, nicocodina, nicodicodina, norcodeina e loro sali in quantità, espressa in base anidra, superiore a 20 mg fino a 100 mg, per unità di somministrazione.
Composizioni per somministrazione orale contenenti ossicodone e suoi sali in quantità espressa in base anidra, non superiore a 10 mg per unità di somministrazione o in quantità percentuale, espressa in base anidra, tale da non superare il 2,5 per cento p/V (peso/Volume) della soluzione multidose. Composizioni per somministrazione rettale contenenti ossicodone e suoi sali in quantità, espressa in base anidra, non superiore a 20 mg.
Composizioni ad uso diverso da quello parenterale, le quali in associazione con altri principi attivi non stupefacenti, contengono alcaloidi totali dell’oppio con equivalente ponderale in morfina, espresso come base anidra, non superiore allo 0,05 per cento; le suddette composizioni debbono essere tali da impedire praticamente il recupero dello stupefacente con facili ed estemporanei procedimenti estrattivi.
Composizioni di difenossilato contenenti, per unità di dosaggio, come massimo 2,5 mg di difenossilato calcolato come base anidra e come minimo una quantità di solfato di atropina pari all’1 per cento della quantità di difenossilato.
Composizioni di difenossina contenenti, per unità di dosaggio, come massimo 0,5 mg di difenossina e come minimo una quantità di atropina pari al 5 per cento della quantità di difenossina.
Composizioni che contengono, per unità di somministrazione, non più di 0,1 g di propiram mescolati ad una quantità almeno uguale di metilcellulosa.

Composizioni per uso parenterale contenenti:

Clordemetildiazepam (Delorazepam)
Diazepam
Lorazepam
Midazolam



Tabella II Sezione E

Composizioni per somministrazioni ad uso diverso da quello parenterale contenenti acetildiidrocodeina, codeina, diidrocodeina, etilmorfina, folcodina, nicocodina, nicodicodina, norcodeina e loro sali in quantità, espressa in base anidra, non superiore a 10 mg per unità di somministrazione o in quantità percentuale, espressa in base anidra, inferiore all’1 per cento p/V (peso/Volume) della soluzione multidose. Composizioni per somministrazione rettale contenenti acetildiidrocodeina, codeina, diidrocodeina, etilmorfina, folcodina, nicocodina, nicodicodina, norcodeina e loro sali in quantità, espressa in base anidra, non superiore a 20 mg per unità di somministrazione.
Composizioni le quali, in associazione con altri principi attivi, contengono i barbiturici od altre sostanze ad azione ipnotico sedativa comprese nelle Tabelle II sezione A e II sezione B.

Composizioni ad uso diverso da quello parenterale contenenti:

Alazepam
Alprazolam
Bromazepam
Brotizolam
Clobazam
Clonazepam
Clorazepato
Clordiazepossido
Clotiazepam
Delorazepam
Diazepam
Estazolam
Etizolam
Flurazepam
Ketazolam
Lorazepam
Lormetazepam
Medazepam
Meprobamato
Midazolam
Nimetazepam
Nitrazepam
Nordazepam
Ossazepam
Ossazolam
Pinazepam
Prazepam
Quazepam
Temazepam
Tetrazepam
Triazolam
Zaleplon
Zolpidem
Zopiclone

Composizioni medicinali per uso diverso da quello iniettabile che contengono Destropropossifene in associazione con altri principi attivi.